Oleh : Harry Freitag Luglio Muhammad, S.Gz, M.Sc, RD
Leptin merupakan molekul yang penting dalam pengaturan sinyal tubuh manusia. Protein ini terlibat dalam induksi pengeluaran energi dan pengaturan nafsu makan manusia. Leptin diproduksi oleh jaringan lemak. Kadar leptin meningkat saat terjadi obesitas dan berkurang saat terjadi kekurangan gizi. Leptin memiliki peran sebagai hormon yang tidak hanya mengendalikan nafsu makan melainkan juga metabolisme energi dan sistem imun. Hal ini dibuktikan pada percobaan mutasi genetik pada tikus ob/ob (tidak dapat menghasilkan leptin di dalam tubuhnya) yang tidak hanya menjadi gemuk tetapi juga mengalami gangguan seperti gangguan fungsi reproduksi, produksi hormon, serta fungsi sistem imun.
Tikus ob/ob adalah tikus yang diinduksi untuk mengalami mutasi genetik sehingga memiliki fenotipe obesitas. Belakangan ini peneliti baru menemukan bahwa hal ini terjadi karena modifikasi pada gen ob/ob tersebut berdampak pada hilangnya kemampuan tubuh untuk menghasilkan leptin. Sejak saat itu, leptin disebutkan sebagai protein kunci dalam kejadian obesitas. Dewasa ini, tikus dengan mutasi gen ob/ob sering digunakan sebagai model hewan coba untuk mempelajari peran leptin bagi tubuh. Sinyal yang diinduksi leptin diterima oleh leptin receptor (LEPR) yang banyak terdapat di permukaan sel-sel imun. Setelah meberinteraksi dengan LEPR, sinyal leptin kemudian diteruskan melalui jalur JAK2. Sinyal dari leptin tersebut memengaruhi beberapa efektor sistem imun. Berikut ini adalah rincian mengenai peran leptin terhadap sistem imun manusia.
- Makrofag
Sinyal leptin memengaruhi fungsi fagositosis dari makrofag. Hal ini ditunjukan oleh hasil penemuan yang menyatakan bahwa pada tikus yang mengalami kekurangan leptin maka makrofagnya mengalami penurunan kemampuan untuk menangkap dan membunuh bakteria serta menghasilkan molekul inflamasi. Leptin mampu menginduksi pelepasan sitokin proimflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan IL-1b dari monosit. Leptin juga mampu mempolarisasi makrofag menjadi M1 (makrofag pro-inflamatori).
- Sel Dendritik
Sel dendritik adalah antigen presenting cell yang mampu menangkap antigen dan menyampaikannya pada sel-sel pada kelompok sistem imun adaptif. Sel ini memegang peranan penting dalam aktivasi sistem imun adaptif karena tidak hanya menyajikan antigen tapi juga mampu mengaktifkan sel T. Kondisi kekurangan leptin berhubungan dengan penurunan maturasi sel dendritik. Hubungan ini juga terlihat pada penanda inflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan IL12 yang diproduksi oleh sel dendritik. Kemampuan sel ini untuk menginduksi proliferasi dan maturasi sel T juga mengalami gangguan dengan ketiadaan leptin.
- Neutrofil
Neutrofil merupakan bagian dari sistem imun didapat dan memiliki kemampuan untuk membunuh bakteri. Salah satu kemampuan dari neutrofil yang bermanfaat dalam baris depan pertahanan tubuh terhadap infeksi adalah pergerakan dan kemampuan infiltrasinya pada jaringan. Leptin berhubungan dengan gerakan kemotaksis dari neutrofil dan kemampuan sel ini dalam melakulan infiltrasi.
- Eosinofil dan basofil
Seperti halnya neutrofil, eosinofil dan basofil juga memerlukan leptin sebagai chemoattractant. Leptin juga diketahui sebagai stimuus bagi eosinofil dan basofil. Selain itu, leptin juga diketahui mampu meningkatkan sekresi sitokin seperti IL-4 dan IL-13.
- Sel T
Pada manusia, leptin dikenal memiliki fungsi untuk memengaruhi fungsi dari sel T. Kondisi defisiensi dari leptin berhubungan dengan penurunan jumlah sel T CD4+. Kondisi defisiensi leptin juga berhubungan perubahan komposisi jenis sel Th1 menjadi mengarah pada Sel Th2.
Mengingat leptin memiliki peran penting dalam pengendalian sistem imun maka tidak mengherankan bila protein ini ditengarai sebagai mediator penurunan fungsi imun pada anak yang mengalami gizi kurang. Saat seseorang tidak makan (berpuasa/fasting) dan kelaparan (kekurangan asupan enegri jangka panjang), kadar leptin mengalami penurunan. Menariknya adalah penurunan ini tidak selalu berhubungan dengan penurunan jaringan adiposa. Oleh karena itu, beberapa pakar beranggapan bahwa sinyal leptin saat kondisi kelaparan bukanlah hanya sebuah respon terhadap rendahnya asupan energi tetapi mekanisme adaptasi manusia saat menghadapi kelaparan. Sinyal neuroendokrin ini kemudian mengaktifasi beberapa proses salah satunya adalah perubahan metabolisme, sistem endokrin dan sistem imun.
Sebelumnya telah diketahui bahwa kondisi kelaparan mampu menurunkan kemampuan sistem imun tubuh untuk bekerja dengan baik seperti respon sel T terhadap infeksi atau stimulus. Pada tikus ob/ob (kehilangan kemampuan tubuhnya untuk memproduksi leptin) ditemukan terjadi abnormalitas pada sistem imun seperti atropi pada jaringan timus, menurunnya respon sel T limfosit dan lebih mudah untk mengalami infeksi. Kondisi ini serupa dengan kondisi saat tikus mengalami kelapan. Untuk membuktikan peran leptin sebagai mediator, beberapa peneliti kemudian menginduksi pemberian leptin eksternal pada tikus ob/ob dan tikus yang kelaparan. Hasilnya adalah pada tikus ob/ob atau yang kelaparan dan diberikan leptin terjadi peningkatan fungsi imunologis. Hal ini kemudian menguatkan dugaan sebelumnya bahwa leptin terlibat terhadap hubungan antara gizi kurang dan penurunan fungsi imun.
Beberapa mekanisme pengaruh leptin terhadap fungsi sistem imun telah dipelajari. Penurunan kadar leptin saat kelaparan berhubungan dengan peningkatan kerentanan terhadap LPS dan TNF. Penurunan kadar leptin saat kelaparan juga behrubungan dengan kejadian hiperkortisolemia atau peningkatan kadar kortisol darah. Diperkirakan kedua mekanisme tersebut dapat menjawab hubungan antara perubahan leptin dan sistem imun. Hingga saat ini mekanisme secara pasti pada manusia masih belum banyak diketahui.
Ref :
De Rosa V, Procaccini C, Cali G, et al. 2007. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation. Immunity 26, 241–255.
da Silva SV et al. 2013. Increased leptin response and inhibition of apoptosis in thymocytes of young rats offspring from protein deprived dams during lactation. PLoS ONE 8, e64220
Naylor C, Petri WA.2016. Leptin Regulation of Immune Responses. Trends Mol Med, 22(2), 88-98.
Untuk mendapatkan materi legkap, silahkan membaca buku Imunologi Gizi dari UGM Press. https://ugmpress.ugm.ac.id/id/product/kesehatan/imunologi-gizi
