Genetik, Keturunan dan Obesitas

Sebagian klien yang mengalami masalah obesitas atau kegemukan, biasanya memiliki orang tua atau saudara yang juga mengalami kegemukan. 

Ya, faktor genetik bisa berdapak pada kejadian obesitas. 

Peran genetik dalam kejadian obesitas menunjukkan tingginya kompleksitas yang terkait dalam pengaturan berat badan. 

Pemahaman mengenai beberapa gen yang terlibat dalam obesitas dapat memberikan sudut pandang yang penting dan harapannya dapat membantu mengembangkan solusi yang lebih tepat sasaran dalam penanganan obesitas. Penelitian lebih lanjut dalam bidang ini diharapkan dapat membuka pintu untuk terobosan baru dalam strategi pengobatan dan pencegahan obesitas.

Berdasarkan hasil penelitian, diketahui bahwa risiko seseorang untuk mengalami obesitas bervariasi dan sekitar 70% variasi antar-individu tersebut berhubungan dengan aspek keturunan dan genetik. 

Dalam 2 dekade terakhir setelah penemuan Human Genome Project, peneliti mempelajari kandidat gen apa saja yang bertanggung jawab terhadap kejadian kegemukan. Salah satu penyebabnya dikenal sebagai variasi genetik. 

Untuk dapat memetakan variasi pada gen mana saja yang dapat menyebabkan obesitas, banyak riset yang dilakukan pada hewan coba/ tikus. Dari riset tersebut diketahui ada beberapa gen yang mengkode leptin (Lep) dan reseptornya (LEPR), reseptor melanokortin 4 (MC4R) dan pro-opiomelanokortin (POMC). Gen-gen ini dapat menginduksi kegemukan karena mempengaruhi sistem saraf pusat dan berdampak pada pengendalian nafsu makan.

Mengenal FTO

Studi asosiasi genom dengan skala besar atau Genome Wide Association Study (GWAS) menguji hubungan jutaan varian genetik yang umum  terjadi di masyarakat dan menemukan bahwa terdapat sekitar 300 variasi genetik yang berbuhungan dengan obesitas. 

Keberhasilan besar pertama GWAS adalah penemuan bahwa sebuah gen FTO yang berhubungan dengan obesitas. 

Awalnya, banyak pakar yang skeptis mengenai peranan dari gen ini, mengingat gen FTO tidak secara langsung berhubungan dengan produksi beberapa sinyal biologis tertentu meskipun memiliki hubungan dengan risiko obesitas. 

Belakang, seiring dengan perkembangan dunia riset diketahui bahwa gen FTO mengatur ekspresi dapat mempengaruhi nafsu makan seseorang, produksi panas melalui proses termogenesis, dan proses biologis di jaringan lemak/ adiposa.

Meskipun signifikan, efek dari variasi pada gen FTO terhadap variasi indeks massa tubuh seseorang sangatlah kecil. Setiap orang yang membawa varian genetik pada gen FTO dapat meningkatkan risiko obesitas sebanyak 1.20-1.32 kali lipat, dan meningkatkan IMT sebanyak 0.37 kg/m² (setara dengan ~1 kg berat badan untuk seseorang yang tingginya 1.70 m). 

Interaksi Genetik dan Lingkungan

Interaksi antara faktor genetik dan lingkungan dapat menjelaskan perbedaan respon antar individu dalam menerima paparan lingkungan yang sama. 

Sebagai contoh, 2 orang, A dan B, terbiasa makan nasi putih tanpa sayur, lauk tinggi lemak dan minum minuman manis sebagai bagian dari pola makan sehari-hari. A bisa saja tidak mengalami masalah berat badan berlebihan sedangkan B mengalami kegemukan. Hal ini menyebabkan rekomendasi makan dan gaya hidup bagi A dan B mungkin memerlukan beberapa justifikasi.

Meksipun sebelumnya disampaikan bahwa 70% kondisi kegemukan adalah pengaruh dari keturunan, diperkirakan variasi genetik hanya berdampak pada 20-25% keragaman berat badan. 

Meskipun lokasi genetik penyebab obesitas telah teridentifikasi, nyatanya, pengaruhnya terhadap kegemukan tetaplah kecil, dan faktor lingkungan juga memegang peranan penting dalam membentuk respons tubuh terhadap lingkungan tersebut.

Mengapa demikian ?

Ya, variasi genetik juga menjadi salah satu komponen dari keturunan, namun ada komponen lain yang tidak bisa dihilangkan yaitu faktor kebiasaan ibu selama dalam kandungan hingga anak tumbuh besar. Orang tua secara langsung dan tidak langsung mempengaruhi kondisi kesehatan molekuler anak melalui beberapa perubahan. Pada bagian sebelumnya, kita telah membahas konsep metabolic imprinting. 

Dalam konsep ini, ada perubahan yang bersifat non-genetic yang terjadi pada tubuh seseorang namun berpengaruhi pada kondisi genetiknya. Perubahan ini dikenal sebagai epigenetik.

Proses epigenetik, termasuk metilasi DNA, modifikasi histon, dan RNA non-koding yang mengatur aktivasi dan inaktivasi sebuah gen tanpa mengubah urutan basa nukleotida yang menyusun untai DNA. 

Perubahan ini sensitif terhadap faktor eksternal (seperti pola makan dan aktivitas fisik) dan faktor internal (seperti hormon dan faktor genetik). 

Proses ini dapat diubah dan dapat diturunkan kepada generasi berikutnya. Proses epigenetik bersifat spesifik pada sel, waktu, dan jaringan, sehingga memahami peran mereka dalam manusia menjadi tantangan besar. 

Bukti mengenai peran epigenetik dalam obesitas sebagian besar berasal dari model hewan, dan hanya sesekali dari studi pada manusia, meskipun sudah lebih dari 600 artikel yang dipublikasikan dalam bidang ini.

Studi inter-generasional ini menunjukkan bahwa kekurangan gizi pada ibu hamil dapat memiliki efek non-genetik yang berlangsung pada berat badan generasi berikutnya. Studi kasus ditemukan pada beberapa Wanita hamil di belanda selama perang dunia ke-2. Data menunjukkan bahwa anak laki-laki yang lahir dari ibu yang mengalami kelaparan selama setengah pertama kehamilan selama kelaparan memiliki risiko obesitas yang signifikan lebih tinggi dibandingkan subjek yang sebanding. 

Dua studi epigenetik besar, melibatkan 10.000 dan 7.800 individu, masing-masing mengidentifikasi sejumlah besar lokus metilasi DNA yang berkaitan dengan BMI: 187 dalam studi pertama dan 83 dalam studi kedua. Meskipun demikian, perlu dipahami bahwa hingga saat ini peneliti masih belum mengkonfirmasi bagaimana interaksi antara obesitas dan perubahan epigenetik. Metilasi pada sebagian besar lokus merupakan konsekuensi dari obesitas, bukan penyebabnya. 

Jelas bahwa diperlukan lebih banyak bukti untuk peran kausal dari proses epigenetik dalam obesitas. Meskipun demikian tetapi menilai epigenom pada waktu yang tepat dalam hidup dan pada jaringan yang relevan menjadi hambatan besar untuk studi pada manusia. 

Mengapa ? Obesitas berhubungan dengan perubahan besar pada beberapa jaringan vital tubuh seperti otak, saluran cerna, otot dan juga jaringan lemak. Untuk dapat memahami bagaimana jaringan ini terpengaruh oleh perubahan epigenetik, perlu dilakukan biopsi / pengambilan jaringan. Dan pada banyak setting riset, hal ini sulit untuk dilakukan.

Pelajari lebih lanjut mengenai obesitas dan penanganannya

REFERENSI

• Elks CE, den Hoed M, Zhao JH, Sharp SJ, Wareham NJ, Loos RJ, Ong KK. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Feb 28;3:29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3355836/ 
• Meyers, M. G. Jr & Leibel, R. L. Lessons from rodent models of obesity. Endotext https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279123/
• van der Klaauw AA, Farooqi IS. The hunger genes: pathways to obesity. Cell. 2015 Mar 26;161(1):119-132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25815990/ 
• Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007 May 11;316(5826):889-94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17434869/ 
• Scuteri A, Sanna S, Chen WM, et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS Genet. 2007 Jul;3(7):e115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17658951/ 
• Yang J, Loos RJ, Powell JE, et al . FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature. 2012 Oct 11;490(7419):267-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22982992/ 
• Milagro FI, Moreno-Aliaga MJ, Martinez JA. FTO Obesity Variant and Adipocyte Browning in Humans. N Engl J Med. 2016 Jan 14;374(2):190-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26760097/ 
• Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015 Feb 12;518(7538):197-206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25673413/ 
• Shungin, D. et al. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution. Nature 518, 187–196 (2015). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4338562/ 
• Winkler, T. W. et al. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study. PLoS Genet. 11, e1005378 (2015). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26426971/ 
• Loche E, Ozanne SE. Early nutrition, epigenetics, and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2016 Oct;27(5):449-58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27495135/ 
• Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. N Engl J Med. 1976 Aug 12;295(7):349-53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/934222/ 
• Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, Putter H, Blauw GJ, Susser ES, Slagboom PE, Lumey LH. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 4;105(44):17046-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18955703/ 
• Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, et al. DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. Lancet. 2014 Jun 7;383(9933):1990-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24630777/ 
• Jiang C, Qu A, Matsubara T, Chanturiya T, et al. Disruption of hypoxia-inducible factor 1 in adipocytes improves insulin sensitivity and decreases adiposity in high-fat diet-fed mice. Diabetes. 2011 Oct;60(10):2484-95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21873554/ 
• Wahl, S. et al. Epigenome-wide association study of body mass index, and the adverse outcomes of adiposity. Nature 541, 81–86 (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28002404/ 
• Mendelson, M. M. et al. Association of Body Mass Index with DNA Methylation and Gene Expression in Blood Cells and Relations to Cardiometabolic Disease: A Mendelian Randomization Approach. PLoS Med. 2017 Jan 17;14(1):e1002215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28095459/
• van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS; Members of EpiSCOPE. Epigenetics and human obesity. Int J Obes (Lond). 2015 Jan;39(1):85-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24566855/